作者：宋洋 北京積水潭醫(yī)院

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（KOA）是成年人和老年人最常見的退行性關(guān)節(jié)疾病，被認(rèn)為是疼痛和功能障礙的主要原因之一。一系列風(fēng)險(xiǎn)因素與KOA相關(guān)。眾所周知，前交叉韌帶斷裂或重建會(huì)增加KOA進(jìn)展的可能性。脛股不穩(wěn)動(dòng)物模型，例如前交叉韌帶橫斷術(shù)（ACLT）已被用于誘導(dǎo)與人類創(chuàng)傷后和慢性KOA相似的變化。最近的一項(xiàng)研究表明，ACLT誘導(dǎo)的大鼠KOA可促進(jìn)四頭肌和脛骨前肌的神經(jīng)肌肉接頭重塑和萎縮，與炎癥癥狀、步態(tài)變化、，以及肌肉基因和蛋白表達(dá)的變化7.創(chuàng)傷后生化和生物力學(xué)變化改變軟骨細(xì)胞的代謝模式，軟骨細(xì)胞激活適應(yīng)性反應(yīng)，包括促炎細(xì)胞因子。在這些細(xì)胞因子中，白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6和腫瘤壞死因子（TNF）-α在KOA的病理生理學(xué)中表現(xiàn)突出，由于其對(duì)關(guān)節(jié)的分解代謝和破壞作用。這些變化是進(jìn)行性的，經(jīng)常通過放射學(xué)和癥狀學(xué)征象來識(shí)別。
在KOA的治療中，控制促炎細(xì)胞因子被視為一種治療藥理學(xué)方法。然而，與其他藥理學(xué)療法一樣，抗細(xì)胞因子藥物也表現(xiàn)出潛在的醫(yī)源性效應(yīng)，有利于尋找補(bǔ)充療法。冷凍療法是一種非藥物資源，用于控制炎癥，改善急性肌肉骨骼創(chuàng)傷后的臨床狀況。此外，它成本低、相對(duì)安全且易于使用。盡管冷凍療法廣泛用于控制急性創(chuàng)傷后的疼痛和炎癥，但有充分證據(jù)表明其有益效果，關(guān)于其對(duì)慢性關(guān)節(jié)損傷的影響，人們知之甚少。最近的一項(xiàng)綜述顯示，盡管一些臨床指南建議冷凍療法來治療KOA癥狀，但關(guān)于冷凍療法用于這一人群的證據(jù)不足。很少有動(dòng)物研究調(diào)查這一問題，異種基因方案（使用的物理藥物、應(yīng)用時(shí)間和周期）主要關(guān)注冷凍療法在膝關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型中的即時(shí)反應(yīng)。最近，研究表明連續(xù)14天應(yīng)用局部冷凍療法對(duì)佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎具有局部和系統(tǒng)性抗炎作用，主要通過IL-6/IL-17途徑抑制，獨(dú)立于TNF-α。雖然這是一個(gè)相關(guān)的發(fā)現(xiàn)，但該研究是在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型中進(jìn)行的，對(duì)關(guān)節(jié)具有潛在的破壞性免疫作用，冷凍治療方案沒有遵循肌骨疾病的臨床建議。我們發(fā)現(xiàn)之前沒有研究評(píng)估冷凍療法在KOA動(dòng)物模型中的效果，與在人類中觀察到的特征相似。冷凍療法在動(dòng)物模型中控制KOA炎癥的一種可能的有益效果可以為其臨床應(yīng)用提供新的科學(xué)證據(jù)。本研究的目的是在ACLT生成的KOA大鼠模型中，研究臨床類冷凍療法對(duì)功能損傷和滑膜炎癥的影響。我們的假設(shè)是冷凍療法可以改善動(dòng)物的步態(tài)功能并減少炎癥跡象。
我們的研究結(jié)果首次表明，臨床類冷凍療法對(duì)ACLT誘導(dǎo)的KOA是一種有益的干預(yù)，因?yàn)樗纳屏俗阚E模式，其效果由關(guān)節(jié)滑膜炎癥的下調(diào)介導(dǎo)。冷凍治療組由于白細(xì)胞向關(guān)節(jié)腔的遷移減少，炎癥過程減少，這表明對(duì)滑膜炎癥的控制有積極作用。這些發(fā)現(xiàn)證明了冷凍療法作為KOA關(guān)節(jié)炎癥非藥物治療的潛力。
雖然在關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型中很少研究冷凍療法的抗炎作用，但已經(jīng)提出了一些作用機(jī)制來解釋冷凍療法對(duì)減少關(guān)節(jié)炎癥過程的作用。一次長(zhǎng)期冰敷（4?小時(shí)）尿酸鹽結(jié)晶誘發(fā)滑膜炎的狗膝關(guān)節(jié)滑液中白細(xì)胞吞噬功能降低。這種影響歸因于滑液粘度的增加，這可能阻礙了白細(xì)胞向晶體的移動(dòng)。在另一項(xiàng)研究中，冰袋（?在兔酵母菌多糖誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型中，細(xì)胞浸潤和滑膜增生減少。在創(chuàng)傷模型中，患有橈腕韌帶扭傷的豬在兩次應(yīng)用碎冰袋（在這些研究中，滑膜炎和炎癥通過降低關(guān)節(jié)內(nèi)溫度得到抑制。根據(jù)之前的研究，導(dǎo)致基質(zhì)降解的酶活性（即膠原酶）在低溫下會(huì)降低。盡管我們沒有測(cè)量關(guān)節(jié)內(nèi)溫度，但這些機(jī)制也可能發(fā)生，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥的降低。與冷凍療法相關(guān)的另一個(gè)可能機(jī)制是局部代謝減少，這在早期的研究中得到證實(shí)，導(dǎo)致滑膜中細(xì)胞浸潤減少，從而炎癥介質(zhì)的激活減少。
眾所周知，促炎細(xì)胞因子，如IL1-β和TNF-α，發(fā)揮分解代謝作用，并以多種方式導(dǎo)致KOA關(guān)節(jié)退變，包括蛋白酶激活和II型膠原抑制，II型膠原是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分之一。其他細(xì)胞因子，例如IL-17，在中性粒細(xì)胞募集中起著重要的介導(dǎo)作用，根據(jù)我們的結(jié)果，冷凍療法在減少(≥55%）滑液中促炎細(xì)胞因子水平。冷凍療法應(yīng)用于關(guān)節(jié)炎大鼠爪子的早期研究（30?分鐘，每天兩次，持續(xù)14天）顯示局部和全身抗炎作用，主要由IL-6和IL-17的基因和蛋白表達(dá)介導(dǎo)，獨(dú)立于TNF-α。在不同病理和生理?xiàng)l件下進(jìn)行的研究表明，冷凍療法對(duì)NF-kβ依賴性基因抑制IL-1β、TNF-β和IL-6的有益作用。這些途徑也與本研究中觀察到的冷凍療法的效果有關(guān)。
盡管在接受冷凍治療的KOA組中觀察到炎癥過程顯著下降，但滑膜的組織病理學(xué)征象沒有改善。這一結(jié)果表明，所用的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ驼T導(dǎo)了KOA，冷凍治療不會(huì)改變滑膜疾病的癥狀。