作者：劉國輝 北京市朝陽區六里屯社區衛生服務中心(北京城建老年病醫院)

在美國，一些未知的因素達到了近50%。也許這是許多臨床醫生認為將基因分型檢測納入華法林治療的時機還不成熟的主要原因，特別是當“凝血酶原時間”檢測雖然不完美，但臨床上可以為劑量調整提供合理的信息時。國際華法林藥物遺傳學聯盟使用了臨床數據（年齡、身高、體重和種族）和遺傳數據下載了來自9個國家的4043名患者，以估計華法林劑量，以實現靶向INR。藥物遺傳學算法準確識別出50%的患者需要3 mg/day華法林，25%的患者需要7 mg/day以達到目標劑量。因此，盡管在識別CYP2C9和VKORC1變異的令人印象深刻的進展，成功預測目標臨床華法林每日劑量基于臨床和遺傳數據是25-50%，這一事實相一致，幾乎50%的因素負責變量華法林反應仍然未知。華法林的故事表明，前瞻性臨床試驗證明結合基因檢測確實可以有利于選擇適當的治療藥物和藥物劑量為個別患者提高治療反應，減少藥物副作用，并降低總體醫療成本是至關重要的廣泛的臨床接受藥物遺傳學測試。研究工作，旨在評估基因型引導的warfa的有效性。

目前，藥物基因組學的前景和個體化藥物的臨床實踐之間似乎存在著巨大的鴻溝，這提出了個體化醫學是否能夠實現的問題。這個問題的答案從樂觀到悲觀不等，這取決于所涉及的疾病和藥物，以及人們認為成功實現個體化藥物治療的目標。當影響藥物療效和副作用的可變因素簡單且明確時，就可以實現個體化藥物。精神類藥物的臨床使用，其中許多藥物是由CYP2D6代謝的，這說明了使用CYP2D6基因分型在個體患者中進行劑量選擇的實用性。攜帶CYP2D6*3、-*4、-*5或-*6變異的個體患者應減少劑量的抗抑郁藥，以避免或減少藥物副作用。在這種情況下，藥物的代謝是影響藥物反應和安全性的主要因素，基因變異已經確定。因此，梅奧診所的精神病醫生已經開始要求在精神藥物治療開始前提供CYP2D6基因型信息。

在許多情況下，藥物反應的可變性涉及多種因素，如在上面討論的華法林抗凝的情況下。實現許多疾病的個體化醫學需要了解疾病的發病機制，確定導致疾病的基因，并建立藥物靶點、轉運體和藥物代謝酶的遺傳多態性在藥物反應變異中的作用。如果疾病基因身份不明，要實現這些目標尤其具有挑戰性。臨床藥理學和藥物基因組學現在的一個主要目標是通過基因測試來建立表型-基因型關聯，以揭示疾病的遺傳易感性和藥物毒性。實際目的是確定有藥物反應的患者和容易發生藥物毒性的患者。盡管近年來在建立單基因疾病的表型基因型關聯方面取得了一些成功，但由于人類基因組和疾病的復雜性，這項任務似乎比最初預期的要更具挑戰性。根據文獻資料，有人認為，對于涉及多個基因的復雜疾病，很難明確地確定一個確切的表型或基因型。此外，許多影響藥物療效和藥物毒性但不反映在基因組信息中的非遺傳因素有助于藥物反應的可變性。因此，僅通過DNA檢測是否可以實現個體化藥物治療仍存在疑問。

代謝組學提供了一個定量的測量，時間相關的，多參數的代謝反應的個體對基因修飾和病理生理和環境刺激。現有證據支持這樣一種觀點，即代謝組學和其他“組學”方法，如蛋白質組學和藥物表觀遺傳學，可用于補充藥物基因組學，以實現個體化藥物治療。這種方法在與疾病的遺傳關聯較弱或尚未確定的情況下特別有吸引力。帝力病只發生在一小部分患者中，但它是導致藥物監管行動的主要不良事件。目前還不清楚大多數帝力病例的個體易感性的遺傳關聯。在一項對健康成人接受4 g/day醋氨基酚7天的臨床研究中，發現在治療開始后不久，但在血清丙氨酸轉氨酶升高之前獲得的尿液代謝物譜，可以區分肝損傷有應答者和無應答者。預測代謝物包括來自有毒代謝物N-乙酰-對苯醌亞胺的代謝物。包含內源性代謝物需要進行顯著的預測。帝力病只發生在一小部分患者中，但它是導致藥物監管行動的主要不良事件。目前還不清楚大多數帝力病例的個體易感性的遺傳關聯。在一項對健康成人接受4 g/day醋氨基酚7天的臨床研究中，發現在治療開始后不久，但在血清丙氨酸轉氨酶升高之前獲得的尿液代謝物譜，可以區分肝損傷有應答者和無應答者。